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辅助生殖技术的并发症有哪些

辅助生殖技术是指通过对生殖细胞(精子或卵子)进行操作，达到帮助不孕症夫妇实现怀孕目的的一系列技术，包括人工授精、体外受精-胚胎移植(及其衍生技术，如单精子卵胞浆内注射技术、胚胎植入前诊断技术、胚胎辅助孵化技术、配子及胚胎冷冻保存技术等。人类应用该项技术于1978年诞生世界首例，通过我国医学、遗传学、生物学界科学家多年不懈努力，我国首例于1988年成功诞生。近10余年来，辅助生殖技术在全球发展迅速，在我国的发展更是突飞猛进，体外受精年周期数数以万计，临床妊娠率提高了10%以上，成千上万不孕症家庭受益。

但是，在患者及医师都欢欣鼓舞的同时，应用该项技术所带来的并发症也已受到业内学者的广泛关注。如何在享受新技术丰硕成果的同时，最大限度地降低并发症发生率，使患者付出最小的代价，获得最大利益，是从事辅助生殖技术工作的学者们关心的问题。

超促排卵药物引起的并发症有卵巢过度刺激综合征、血栓形成、过敏反应、卵巢肿瘤等，取卵移植手术引起的并发症有卵巢蒂扭转、盆腔出血、盆腔感染、脏器损伤、尿潴留等，与妊娠相关的并发症有多胎妊娠、异位妊娠、流产等，本文将对主要并发症的发生、诊断、治疗、预防逐一论述。

一、OHSS

1. 概念：指由于卵巢接受促性腺激素(Gn)刺激后产生的，以腹水、胸水、卵巢增大、血容量降低、血液浓缩、少尿为表现的综合征。该综合征多由促排卵治疗引发，多为医源性疾病，在超促排卵周期，其发生率约5%～8%，重度OHSS约占2%，自然排卵周期发生OHSS极为少见。

2. 发生机制：目前，OHSS发生机制仍未明确，对其解释的学说之一，认为OHSS是一种血管渗漏综合征，在控制性超排卵过程中，Gn和绒毛膜促性腺激素(hCG)的相继作用，使体内血管内皮细胞和中性粒细胞活化，释放组胺、前列腺素和血管内皮生长因子(VEGF)等炎性介质，增加血管通透性，血管内液体渗漏至第三间隙，导致水电解质紊乱、血容量不足、脏器灌注不足、器官功能障碍、浆膜腔积液。另外，肾素-血管紧张素系统也参与了OHSS的发病，研究发现，黄体生成素(LH)和hCG可启动肾素基因表达，使全身微动脉收缩，促进血管新生，使血管通透性升高。

3. 高危因素：发生OHSS的高危因素包括：(1)年轻、体重指数低的多囊卵巢综合征患者；(2)多囊卵巢疾病(polycystic ovary disease，PCOD)患者；(3)高胰岛素血症患者；(4)使用高剂量FSH(重组和尿源性无差异)；(5)应用Gn释放激素激动剂(GnRHa)降调节；(6)应用hCG黄体支持。

4. 临床表现及分期：按Golan标准[3]分期。见表1。表1　Golan标准分期（略，见PDF)

按发生时间不同，OHSS的临床类型分为两种，一种为早发型，于注射hCG后3～7 d发生，病程7～10 d，其发生与外源性hCG使用有关；另一种为晚发型，于注射hCG后12～17 d发生，病程15～45 d，其发生与内源性hCG升高有关，常合并妊娠。早发型往往为自限性，对症处理后多可缓解。晚发型与妊娠相关，病程进展迅速，病情常较重，病程长，因合并妊娠，处理难度较大。部分患者早发型自限，妊娠后又发生晚发型OHSS。

另外，有些特殊类型，并未使用FSH、hCG，仍发生OHSS，如自然妊娠、克罗米芬促排卵周期、产后并发OHSS。其原因可能是血FSH受体(FSHr)基因突变，致个体对hCG的敏感性显著增加，妊娠期胎盘来源的hCG刺激FSH受体，导致卵巢多卵泡被募集等[4]。这些特殊类型OHSS往往因无明确促排卵药物应用病史、大多妊娠顺利等原因误诊，某些患者腹膜刺激可使血CA-125水平显著升高，易误诊为卵巢恶性肿瘤而行剖腹探查术，甚至切除卵巢。自发性OHSS发生比较晚，一般6～25周发生，也有产后发生，也是误诊原因之一。

5. 预测：要有效预防或减少OHSS的发生，在超促排卵过程中和胚胎移植前进行预测很有必要。对于体重指数BMI<22.5 kg/m2、基础窦卵泡数≥19个、基础LH/FSH比值≥2的年轻患者，使用FSH后优势卵泡及生长卵泡个数≥25个、获卵数≥20个、hCG日雌二醇(E2)水平≥5000 pg/ml的患者，应高度重视OHSS发生的可能性。

6. 预防措施：(1)减量或避免使用hCG：由于hCG的使用与OHSS的发病有着明确的因果关系，临床学者一直在探索如何既阻断hCG这一触发点，又不影响卵子成熟及获卵的方法。Schmidt及Isik等[5-6]研究显示，超促排卵周期使用hCG 3000～10 000 IU各个剂量进行促卵成熟，其获卵率、卵子成熟率、妊娠率无差异，相对较小剂量hCG既可触发卵子成熟，又可避免患者暴露于过大剂量hCG而发生OHSS的危险中。因此，减少hCG使用量成为降低OHSS发生率的可能方法之一。

另外，对于具有OHSS发生高风险特点的患者，不使用GnRHa进行垂体降调节，采用Gn释放激素拮抗剂抑制内源性LH峰，卵泡成熟后，利用GnRHa的起爆(flare up)效应替代hCG促卵成熟，能够极为有效地阻止OHSS的发生。

(2)口服避孕药(OC)预处理：多囊卵巢综合征患者由于体内较高的LH水平及对FSH刺激的高度敏感性，往往容易发生OHSS，通过口服避孕药2～3周期的预处理后，可以降低患者体内雄激素及LH水平，可能有利于防止超促排卵中过多卵泡生长和过高E2水平导致的OHSS发生。有研究显示[7]，延长达英-35预处理时间，空卵泡率和OHSS发生率下降，受精率得到改善。

(3)减少Gn的使用量：Gn的使用是超促排卵不可避免的环节，使用剂量选择体现了医师对于该患者卵巢反应性预测的准确性。剂量过低，未达到卵泡生长所需的FSH阈值，卵泡生长受限，不能获取满意的卵泡数量和质量；剂量过高，过多卵泡生长，引起体内E2水平过高，易诱发OHSS。因此，对于具备OHSS高危因素的患者，尽量减少Gn用量，避免体内E2水平过高，也是预防OHSS发生的措施之一。但如何选择Gn的最低有效剂量，有待对患者的个体化评价。

(4)全胚冷冻：如果控制性超排卵过程中出现了优势卵泡及生长卵泡个数≥25个、获卵数≥20个、hCG日E2水平≥5000 pg/ml等情况，发生早发型OHSS风险很高。外源性hCG的作用持续7～10 d，多数患者病情轻，在此期间进行对症处理易于缓解。但一旦进行胚胎移植并妊娠，内源性hCG使得晚发型OHSS发生，且随着妊娠进展，病情加重并复杂化。因此，当患者存在OHSS高发风险时，进行全胚冷冻，待病情缓解再行解冻胚胎移植，是预防OHSS的一条有效途径。但前提是该中心胚胎实验室胚胎冷冻解冻技术值得信赖。

(5)Coasting：当控制性超排卵出现过多卵泡发育及过高E2水平时，有学者采用暂停注射Gn的方法，期待部分卵泡停止生长及闭锁，降低体内E2水平，期望达到降低OHSS发生的目的。具体操作为，当20%～30%的主导卵泡直径>15～18 mm、总卵泡数>20～30个、血清E2值>2500～6000 pg/ml时停止使用Gn，当E2值降至安全范围、FSH值降至5 IU/L时即开始注射hCG，可以部分阻止OHSS发生，或降低其严重程度。但也有研究认为，采用Coasting方案会导致获卵数下降、卵子的质量和胚胎的着床率下降。

(6)限制性促排卵方案(limited ovarian stimulation，LOS)：GnRHa长方案超排卵，当最大卵泡直径达到12～14 mm时终止Gn的使用，注射hCG，称为LOS方案。其理论基础为：当卵泡直径达到12 mm时注射hCG能得到具有进一步发育能力的成熟卵母细胞，而提前注射hCG，避免了成批的小卵泡的进一步发育，控制了卵泡壁细胞的进一步增殖，减少了血管活性物质的释放，获卵数减少，注射hCG前E2水平得到控制，从而达到降低OHSS风险的目的。

7. 治疗：OHSS的处理原则是扩容、支持对症、严密监护及抗凝。

由于大量蛋白漏出使得血容量急剧减少，所以扩容是治疗OHSS的当务之急。可选择血浆、白蛋白、血浆代用品等。羟乙基淀粉是一种较好的血浆代用品，其扩容效果较好，可降低白蛋白使用量，既能降低费用，又能降低血源性感染风险。用量为500～1500 ml/d，静脉滴注。

同时，由于大量血管内液体丢失，应足量进食高蛋白液体食物，适量静脉补充液体及电解质，防止水电解质紊乱。可使用低分子右旋糖酐扩张微循环。

在充分扩容治疗后，如患者胸腹水生长过快，腹胀、胸闷症状过重，可以适当使用利尿剂、胸腹水引流等措施，以减轻症状。

应每日严密监控液体出入量、生命体征、血液浓缩状态、电解质紊乱情况，及时对症处理。对于出现高凝状态患者，应给予适当抗凝治疗，预防血栓形成。

近年来，一些新的尝试也见报道。使用糖皮质激素抗炎、抗水钠潴留，在hCG日或取卵日开始口服泼尼松5～10 mg/d，共5～10 d，可减轻OHSS症状，降低其发生率，对妊娠结局无影响，但对胎儿的致畸作用尚无资料证实。使用小剂量多巴胺，可使肾、肠系膜与脑组织血管扩张，肾血流量增多，排钠利尿作用增强，用法为40 mg/d,3～5 μg·kg－1·min－1静滴，用药6～10 d。使用时应进行严密的心电监护，严密监测血压、心率等，确保小剂量滴入。

腹水超滤浓缩回输治疗，可保留血清中的白蛋白、维持血浆蛋白的浓度，消除腹水中大量OHSS的致病因子，也不失为一种治疗选择，但需要专门的设备及较严格的防污染措施。

近年来，中药治疗OHSS也成为中西医结合研究热点，具通利小便、恢复肾脏功能作用，药效持续和缓，如有妊娠还可同时安胎。脾肾阳虚型采用白术散合真武汤，阴虚火旺型用猪苓汤加减。

不得不提的是，心理干预对于OHSS的治疗具有很好的辅助作用，医务人员热情、真诚、和蔼的态度，采取倾听、指导、劝解、鼓励、安慰疏导的方法，同时，对家庭中的主要成员也进行心理指导，可以缓解患者对突发病情的焦虑，树立战胜疾病的信心。

二、血栓形成

控制性超排卵引起的高E2水平，血液高凝状态，是诱发血栓形成的关键。血栓形成也是OHSS非常严重的临床表现之一，文献报道[8]，控制性超排卵深静脉血栓发生率为0.04%。以颈部静脉、颅内动静脉多发，也可发生于上下肢深静脉。主要症状常为上、下肢疼痛、颈痛、头痛、癫痫发作、偏瘫等。其发病机制包括：高E2水平导致血液高凝和OHSS导致的血液浓缩和凝血机制的失衡、患者局部的解剖异常以及由于患者基因突变、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征而存在易栓症等。

国内控制性超排卵后发生血栓者也可见报道。对于控制性超排卵后并发重度OHSS的患者尤其需要提高警惕，对于患者主诉头痛、颈肩痛、四肢疼痛均不能轻易放过，需严密观察，及时进行相关检查，及时处理。对高危患者使用阿司匹林也是一种预防措施。

血栓形成的治疗方法包括：抗凝、溶栓、终止妊娠等。

三、多胎妊娠

由于辅助生殖技术期望获得较高的妊娠率，往往移植多个胚胎，引起多胚胎种植；辅助孵化技术应用，使得单卵双胎发生率增加；体外培养环境使胚胎内细胞团分离概率增加；以及胚胎培养技术提高，种植率增加，导致辅助生殖技术多胎率远远高于自然妊娠。

自然双胎妊娠发生率为1/90，三胎妊娠发生率为1/8100；而辅助生殖技术双胎妊娠发生率为20%～30%，三胎妊娠发生率为0.1%～5.0%。

众所周知，多胎妊娠是一种高危妊娠，其母婴并发症远高于单胎妊娠，因此，当多胎妊娠发生后，有必要采取介入性方式避免多胎，特别是三胎以上妊娠继续下去，这种方式即减胎术。

减胎术的途径通常有经阴道减胎术和经腹减胎术。在妊娠12周以前，常采用经阴道超声引导下减胎术。但有些学者认为，某些染色体异常的胎儿，在妊娠11～20周自然亡的概率达32%，为使异常胎儿有自然减胎的机会，应推迟至28～33周时行选择性减胎术，此时应采用超声引导下经腹减胎术。

经阴道减胎术方法有：(1)物理方法：单纯胎心穿刺法、胚体胎心抽吸法和胎儿绞杀法等。(2)化学方法：经穿刺针向胎儿心脏或心脏附近注入1～2 ml 10%氯化钾使胎心搏动停止、经穿刺针向胎儿心脏或心脏附近注入1～2 ml氯化钠等。

经腹减胎术方法有：(1)胎儿心脏或胸腔穿刺注药；(2)脐带穿刺注药；(3)胎儿心脏热凝；(4)脐带结扎。

在多胎妊娠中，存在一种特殊的形式，即单绒毛膜多胎。由于单绒毛膜多胎具有多个胎儿血液供应来自同一个胎盘、胎盘血管吻合率高达80%～100%的特点，胎儿血管内注射氯化钾等保守方法不能应用，主要通过脐带血流阻断技术来完成减胎术。

单绒毛膜多胎特有的并发症包括：双胎输血综合征、双胎反转动脉灌注、严重的双胎生长不一致以及胎儿畸形。为保证有一个正常胎儿的出生，往往需要及时行减胎术。常采用胎儿镜减胎术或宫内治疗技术。

(1)脐带血管双极电凝术：操作简单，但可能并发出血，而引起胎盘、胎儿失血；(2)射频消融术：温度较高、对胎儿有损害，容易出现断端出血；(3)脐带血管结扎术：要求技术水平高，利用激光凝固胎盘血管交通支，常用于双胎输血综合征。

四、异位妊娠

自然妊娠异位妊娠发生率为1.9%，而IVF妊娠周期异位妊娠发生率为2.1%～9.4%。

1. 异位妊娠发生的危险因素有：(1)输卵管积水：逆流冲刷，干扰胚胎正常种植过程；积水导致输卵管腔增大，胚胎易进入；积水内有毒物质损伤内膜容受性，胚胎游走于输卵管种植；积水合并感染，损伤内膜容受性，胚胎游走于输卵管种植。(2)输卵管手术史，使进入输卵管的胚胎无法回到宫腔。(3)胚胎质量不佳，不能及时种植于子宫内膜，而游走到输卵管。(4)子宫内膜厚度、形态异常，不适合胚胎种植，胚胎游走于输卵管种植。(5)促排卵药物使用：超生理水平的雌孕激素及二者的不协调性，导致输卵管蠕动强度、频率、方向改变；超生理水平的雌孕激素及二者的不协调性，降低子宫内膜容受性。(6)移植多个胚胎，增加了胚胎种植于输卵管的概率。

2. 诊断：胚胎移植史、移植后2周血hCG值低，且无对数增长。移植后3～4周经阴道超声检查，宫内未见孕囊，附件区见混合型回声区，或附件区见妊娠囊或见原始心管搏动。值得注意的是，由于辅助生殖技术常多胚胎移植，应警惕宫内外同时妊娠发生，超声检查发现宫内妊娠囊后，认真扫查附件区是非常必要的[9]。

3. 预防：(1)提高胚胎移植技术，在超声引导下胚胎移植；避免刺激子宫引起宫缩；控制胚胎释放位置于宫腔中部；避免放置移植液过多、注液压力过高等。(2)IVF术前积极处理输卵管积水，严重积水术前行输卵管近端结扎术、输卵管切除术，反复发作积水者，抗感染治疗。(3)囊胚移植更符合胚胎发育及输送的生理时间，更易于种植于子宫内膜。

据统计，胚胎移植术后卧床时间长短与异位妊娠发生率无相关性；移植第2天或第3天胚胎与异位妊娠发生率无相关性。

4. 治疗：包括腹腔镜下输卵管切除术、药物保守治疗、开腹输卵管切除术等。

五、流产

辅助生殖技术的流产发生率较高(5%～20%)，其首要相关因素为年龄。随着年龄增加，卵母细胞数量减少，质量下降，染色体异常发生率增加；年龄增加，子宫内膜对性激素反应有不同程度下降，内膜容受性下降。男方年龄≥40岁也是一个重要危险因素，这可能与精子质量下降有关。其次，既往流产史可作为预测流产的重要指标。临床资料显示：有1次流产史者，其IVF流产率为20%；2次流产史，IVF流产率为26%；3次流产史，IVF流产率为34%。所以，IVF前应仔细查找流产相关原因，尽量避免流产发生。另外，支原体、衣原体、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒感染、多囊卵巢综合征、肥胖、胰岛素抵抗、胚胎质量差、子宫内膜异位症、抗磷脂抗体阳性、凝血功能异常(如D-二聚体)也是相关因素。

预防辅助生殖技术流产的途径包括：查找并处理既往流产原因、改善内分泌环境：胰岛素增敏剂、控制性超排卵周期避免过高E2水平、减少不必要的宫腔操作、联合雌激素黄体支持、改善胚胎培养环境、提高胚胎质量等。

六、卵巢蒂扭转

应用辅助生殖技术后卵巢蒂扭转的发生率为0.1%[10]。其发病原因可能为控制性超排卵后卵巢增大、质地不均匀，剧烈活动、突然排空膀胱、肠蠕动活跃、妊娠后子宫增大等均可能导致卵巢向同一方向扭转而难以复位。

诊断：患者有控制性超排卵、取卵病史；突然的体位变化；突发下腹疼痛，局限于患侧，可放射至腰腿部，可伴恶心呕吐；超声示卵巢增大，卵巢血管多普勒无血流信号；下腹部压痛和不同程度的肌紧张、反跳痛。

治疗：原则为早期诊断、早期治疗。轻度患者可改变体位，待卵巢自然复位。重度患者首选手术治疗，先保守复位，观察卵巢血运恢复情况，卵巢坏才行切除术。另外腹腔镜或阴道超声下卵巢囊肿抽吸，减小卵巢体积，减轻重量，待自然复位，也是一种选择方案。

七、盆腔出血

盆腔出血的发生率为0.07%[11]。发生原因有：凝血功能障碍导致卵巢穿刺针眼出血或卵泡腔内出血、误穿盆腔大血管、穿刺针划伤卵巢表面或盆腔脏器表面等。

临床表现为：腹痛、腹胀、无力、恶心呕吐；下腹压痛及反跳痛，移动性浊音阳性；血压下降、脉搏增快；超声见盆腔积液，或可见不规则混合型回声。

治疗：少量出血可给予止血药、补充血容量、卧床休息，观察生命体征；大量不可控制的内出血则应立即开腹手术止血。合并血液系统疾病患者应寻求专科协助治疗。

八、盆腔感染

盆腔感染发生率为0.4%～1.3%[12]。临床表现为盆腔炎、输卵管卵巢脓肿、腹膜炎所致的腹痛、发热、白细胞升高、血沉和C反应蛋白升高、子宫直肠窝或附件区包块。发生原因有：穿刺时将阴道的病原菌带入盆腔和卵巢；曾患盆腔炎性疾病未治愈；损伤肠管引发的病原菌感染。

预防措施：IVF前进行充分的阴道准备，包括常规妇科检查、阴道微生物检查，必要的阴道清洁治疗等；取卵时避免多次经阴道穿刺。

治疗：静脉应用抗生素；脓肿引流；取消移植，全胚冷冻。

九、脏器损伤

包括阴道撕裂伤、膀胱出血、肠管损伤、输尿管损伤、盆腔神经损伤、腰椎损伤等，可根据各脏器功能障碍情况进行诊断和治疗。

十、尿潴留

辅助生殖技术手术后，少数患者膀胱内积有大量尿液而不能排出，其原因可能有：取卵术后疼痛，不敢排尿；移植术后对胚胎是否会排出的焦虑、窘迫使得排尿不能进行；膀胱损伤致膀胱内积血，阻塞尿道不能排尿；输尿管损伤。

处理：IVF术前加强患者教育，术中术后加强心理护理，进行心理疏导，采用物理疗法，热敷小腹、会、流水声诱导、膀胱前壁、底部轻柔按摩数十次。以上措施均不能缓解，有强烈尿意、腹胀难忍、叩诊膀胱充盈平脐者，可采用导尿术。发现血尿及时判断出血来源，及时进行导尿膀胱冲洗等处理。

辅助生殖技术并发症多数是由于医疗行为所致，从事辅助生殖技术的医师，在帮助患者实现生育目的的同时，应重视该项技术的安全性，预防为主，将并发症最大限度地降低，在提高临床妊娠率的同时，更应强调提高活产率(take baby home rate)，做到母婴安全才是高质量的辅助生殖技术。

青岛市海慈医院的医院特长

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