美国痫病治疗方法-美国的治疗癫痫的药物

2024-10-12 04:04:52

舍曲林片与利必通拉莫三嗪片合用治疗什么病

美国痫病治疗方法-美国的治疗癫痫的药物

但临床医师研究表明，仍有20%以上患者的发作不能得到有效控制，同时，药物固有的不良反应也阻碍了它们在临床上的进一步应用，因而难以满足理想抗癫痫药的条件，而作为新型抗癫痫药物之一的利必通拉莫三嗪片在临床十多年的实践中则逐渐被证实是一种较为理想的抗癫痫药物，并已在许多国家和地区成为癫痫治疗的一线用药之一。那么，? 舍曲林由辉瑞公司研制的最新的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，是美国处方量最大的抗抑郁品牌药，可选择性抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再摄取，从而使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。亦可用于治疗强迫症。利必通拉莫三嗪片由领先世界制药业的巨擘葛兰素史克公司生产的，是一种新型的抗癫痫药，对抗部分和全身性癫痫发作。2001年美国癫痫专家委员会推荐其为治疗女性症状性部分性发作及特发性全面性发作癫痫的一线用药，在单药治疗儿童癫痫药物中，利必通亦为最佳选择之一。由以上可以知道舍曲林片与利必通拉莫三嗪片都是神经系统用药，可以联合治疗神经系统方面的疾病。以上信息源于康爱多药店的收集与整理，由于不同患者的具体患病情况不尽相同，所以我们建议您可以咨询专业人士。

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神经性疼痛的诊断与治疗

概念

依据疼痛病理机制,慢性疼痛可分为伤害性或炎症性疼痛(对疼痛刺激的适当反应)和神经(病理)性疼痛(由神经系统损害诱发的不适当反应)。国际疼痛研究会(IASP,1994)将神经源性疼痛(neurogenic pain)定义为“周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛”;神经(病理)性疼痛(neuropathic pain)则删去短暂紊乱(transitory perturbation)四个字;但临床实践中两者并无明显差异,可互为通用。

神经性疼痛一直是困扰医学界的难题:发病机理不清楚,阿片类药物治疗效果不佳,患者非常痛苦。近年来随着分子生物学和电生理技术的发展，人们已逐渐深入地认识到神经性疼痛的复杂病理机制,并为治疗提供新的思路和方法。

神经性疼痛机制研究的近期情况

近年来,通过基础和临床相结合的方法对神经性疼痛进行研究所取得的一个显著进展,就是在很多部分神经损伤或炎症病人中证实初级传入伤害感受器产生过敏状态(过度兴奋)。20年前,“神经性疼痛”和“传入神经阻滞”这两个词可以互相通用。但现在从大量的人和实验研究中已知道,外周神经损伤后的主要变化是初级传入伤害感受器的过度兴奋状态。该结果有几点令人鼓舞。

首先,神经性疼痛依赖于初级传入痛觉感受器的信号传入,它和其它类型的疼痛一样,对临床使用的有效广谱镇痛药,如NSAIDs产生反应。

第二,既然神经性疼痛来源于痛觉感受器的信号传入，对“所有的神经性疼痛都抵抗吗啡类药物”这个偏见应该被彻底抛弃。

第三,随着对初级传入痛觉感受器神经生物学方面的了解,增强了开发选择性作用于外周神经的药物和方法,例如:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂就是这样一个药物,尽管它对所有神经性疼痛的疗效还不能完全确定。但它对某些神经性疼痛确实有效。目前最有希望用于神经性疼痛的治疗药物是避免拮抗所有的NMDA受体,而集中于拮抗参与疼痛过程的受体,如NR2B亚受体。通过选择性阻滞NR2B可以达到较好镇痛作用,如目前正在临床试用的NMDA-NR2B受体拮抗剂CP10606和ifenprodil在临床前期试验已证明与其他非选择性NMDA受体拮抗剂相比,具有很好镇痛效能。加巴喷丁也显示具有拮抗NMDA受体中的某个亚单位而起作用。也许这是未来镇痛药发展方向之一。

周围神经系统疾病时，多种病理生理过程都可产生和维持疼痛症状,每种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层面（包括周围神经、中枢神经和交感神经）在产生和维持疼痛方面都发挥重要作用。

与外周神经性疼痛的病理生理机制所取得的令人兴奋的研究进展相反，对于中枢性疼痛的病理生理机制的研究进展缓慢。而且,迄今为止，对中枢神经性疼痛的有效的治疗方法几乎没有。少数中枢神经性疼痛患者对三环类抗抑郁药有疗效反应，一些人对吗啡或抗癫痫药有疗效反应, 部分患者对大脑运动皮层刺激术或丘脑刺激术能获益。然而，还没有发现可以使这类患者的大部分获得有长久的疗效。

神经性疼痛的特征

1. 与刺激无关症状(由病人描述)

(1).自发性疼痛 (休息尤其夜晚加重): 持续性灼痛、间歇性刺痛、

电击样、跳动样疼痛等。

(2).感觉异常－皮肤上无客观原因异常感觉

(3).感觉迟钝－在皮肤麻木区感到疼痛 (很难受)

2. 与刺激有关(刺激诱发)

(1).痛觉超敏 (Allodynia) －对正常无痛刺激感到疼痛

(2).痛觉过敏 (Hyperalgesia)－-对疼痛剌激反应增高或持久剧痛。

上述症状在活动期间或冷敷时可改善,活动或劳累后可加重;休息尤其夜晚症状恶化。疗

神经性疼痛的诊断

神经性疼痛是神经性疾病的一部分,适用于典型的神经性疾病的诊断步骤。第一步是详细了解病史,尤其疼痛初次发作和与当前所患疾病、创伤及外科手术的关系。神经性疼痛亦经常出现不常见的症状和体征。但灼痛或电击样痛或电击痛复合麻刺感投射到皮肤时,应高度考虑是神经性疼痛。如果疼痛放射的部位与神经受损的水平相一致时,进一步支持神经性疼痛的诊断。

体查应包括感觉的评估、运动和解剖学体征以证实或排除从上述病史推测的神经受损部位。因为疼痛属于躯体感觉系统的疾病,因此,对神经性疼痛的诊断在很大程度上依赖于受损神经、神经干或中枢传导通路的分布区域出现感觉异常来作出诊断。当疼痛和/或感觉障碍的区域超过了神经所支配的范围时,应考虑存在中枢敏感化。不过这种超过疼痛和/或感觉障碍的区域通常很少见。

异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏(Hyperalgesia)是对神经性疼痛病人进行物理检查时常见的两项重要症状。“总和”和“感觉后效应”(After sensation)：开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为“总和”。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为“感觉后效应”。

根据病史和物理检查、感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应,一般诊断不难。

神经性疼痛的治疗

治疗神经性疼痛的药物和非药物方法很多(见表2),但大多数基于临床观察、病案报道和实验研究结果得出来,且实质上只是不超过50%患者疼痛缓解。治疗手段虽然不少,但多数只有50%有效。因此,在临床实践中,及早告诉患者和其家属有关治疗上的困难是相当重要的。不要让患者感到绝望,向病人讲解绝大多数疼痛是可以治疗的,但只能部分缓解。对于治疗效果不现实的期望往往会使患者不能接受疼痛部分缓解的结果。

有关神经性疼痛的外周和中枢敏感性增强的过程非常复杂，单*一种单一作用模式的药物去逆转这些过程，由此缓解疼痛是不可能的，除非可以逆转在这些”瀑布”事件中的一个关键的步骤。神经性疼痛的病人通常需要多种具有不同作用模式和作用机制的药物联合治疗。

目前,大多数治疗神经性疼痛的药物是辅助性镇痛药(抗癫痫、抗抑郁等) 。抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）和抗抑郁药物（antidepressants）已成为治疗神经性疼痛的主要药物。

一.抗癫痫药物

依据作用机制不同, 抗癫痫药物可分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物。

1. 钠通道阻滞性抗癫痫药物

(1).卡马西平（carbamazepine）

是治疗三*神经痛的一线药物和唯一被FDA批准的用于治疗神经性疼痛的抗癫痫药物。治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超过1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规。

(2).拉莫三秦（lamotrigine）

通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。有研究报道拉莫三秦300-400mg/day用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。

(3).托吡酯（Topiramate）

1996年开始用于癫痫的治疗；通过阻滞电压依赖钠通道、增加GABAA受体部位的GABA浓度、激动谷氨酸受体的kainate亚型减少神经原活动。托吡酯的缺点镇静发生率较高、精神运动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间的相互作用。

2.非阻滞钠通道抗癫痫药

(1).加巴喷丁（gabapentin）

美国FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。加巴喷丁是新AEDs药物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。其特点是水溶性味苦的白色晶体，同GABA结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。

加巴喷丁的分布容积为0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之间。口服单剂量加巴喷丁300mg,3-3.2h后加巴喷丁的血浆峰浓度（Cmax）为2.7-2.99mg/L,脑脊液（CSF）浓度是血浆浓度的20%，脑组织浓度为血浆的80% 。加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。

加巴喷丁的作用机制可能存在多种作用途径：①.对GABA介导传入通路的抑制,减少了兴奋性传入信号;②通过增加神经末梢释放GABA，发挥GABA能作用；③ NMDA受体拮抗作用:；④.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用: α2δ结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，研究显示加巴喷丁结合α2δ产生镇痛作用,而且证实加巴喷丁的抗疼痛效力与它和α2δ亚单位相结合的程度成正比。

加巴喷丁临床应用剂量与副反应：.开始剂量300mg ,3次/日。如果仍未达到效果，剂量可逐渐增加。一般900-1200 mg/d效果明显；达到1800 - 3600 mg/d,病人也可以较好耐受，已有报道4200 mg/d的剂量。加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%）、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。与传统的AEDs药物（象卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸）比较，加巴喷丁副作用明显小。

(2). 丙戊酸（valproic acid）

结构与其他抗癫痫药物不同。丙戊酸增加GABA能的传递、增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平。20例患三*神经痛病人给予丙戊酸1200mg/day ，结果9例病人疼痛缓解。镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集等副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用。

二.抗抑郁药物

1.三环类抗抑郁药（cyclic antidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）。三环类抗抑郁药作用机制：阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等。阿米替林开始剂量10-25mg,以后每周增加10-25mg，多数病人30-100mg/day可减少疼痛。三环类抗抑郁药物的副作用:抗胆碱能作用（口干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、镇静、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞等,常使病人中途退出治疗。

2.选择性血清素重吸收抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）,如去甲丙咪嗪(desipramine)。

3.选择性去甲肾上腺素重吸收抑制药（SNRI）,如氟西汀(fluoxetine) 。

4.文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)（抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收）。

目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物（如阿米替林）效果相当。但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面较小，因此应用安全,我们宁愿多动员病员应用加巴喷丁。

三.局麻药和抗心律失常药

1.静脉注射利多卡因

第一个显示静脉注射利多卡因效果的研究是在糖尿病神经性疼痛的病人身上做的。使疼痛减轻的用量是5mg/kg ，单次注射后其作用可以维持3-21天。随访研究表明疼痛的减轻与血清β-内啡呔的升高有关。

2.口服美西律.

美西律(Mexiletine)结构同利多卡因相似，也属于抗心律失常药物,目前用来治疗多种神经病理性疼痛：糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美西律450-750mg/day，结果产生中等程度的镇痛作用。在另一项随机、双盲、安慰剂-对照交*研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变，结果病人的疼痛、感觉异常、感觉迟钝明显减轻。美西律的缺点是心脏的禁忌症、可加重心律不齐、药物之间的相互作用、胃肠道不适、震颤。

四.阿片类药物

阿片类药物治疗神经病理性疼痛，尽管存在争议，但是多项随

机、双盲研究显示吗啡、氧可酮、多瑞吉和曲马多等治疗神经性疼痛有效。

阿片类药物剂量需要个体化，长期随诊需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改善情况。对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应该考虑给予长效阿片类药物比如、氧可酮、吗啡和多瑞吉等。

五.局部用物

包括利多卡因(Lidocaine)、可乐定(Clonidine)、辣椒素(Capsaicin) 等。

1.利多卡因贴剂

Galer的研究比较了局部利多卡因贴剂与安慰剂对PHN病人的镇痛效果：贴剂组32例病人中25例（78.1%）镇痛效果明显，而对照组（安慰剂组）病人32例中仅有3例（9.4%）有效(P<0.001)。也有研究表明局部利多卡因贴剂治疗糖尿病神经病变、CRPS-I、截肢残端疼痛、乳房切除术后疼痛有效。

局部利多卡因贴剂是FDA批准用于治疗PHN的第一个药物，效果明确无全身副作用，使用方便简单，开创了治疗神经性疼痛的新局面。目前局部利多卡因贴剂的商业产品透皮利多卡因（Lidoderm）已用于临床。

2.可乐定

α2肾上腺素能激动剂，FDA已批准用于硬膜外给药治疗顽固性神经病理性癌痛，也可鞘内和硬膜外给药治疗术后急性疼痛。一项开放实验研究中，观察可乐定治疗神经病理性疼痛的效果：将可乐定制作成乳霜剂0.2mg/g，将乳霜涂于疼痛部位，结果显示病人烧灼痛VAS评分下降36%。已有报道可乐定膏剂用于治疗PNH、CRPD-I引起的神经病理性疼痛。

3.辣椒素

红辣椒中最刺激性的成分，几个世纪以来一直用于疼痛治疗。随机、双盲临床研究报道局部辣椒素可用于治疗PNH和其它神经性疼痛。

开浦兰的临床试验

临床研究对难治性癫痫部分性发作病人（伴或不伴有继发性全身发作）进行的3个多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了成年人左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。进入研究1或研究2的病人患有至少2年的难治性癫痫部分性发作，并服用2种以上传统抗癫痫药。进入研究3的病人患有至少1年的难治性癫痫部分性发作，并服用1种传统抗癫痫药。在试验时，病人正服用至少1个最多2个抗癫痫药的稳定的给药方案。在基线阶段，每个4周的阶段病人必须至少发生2次部分性发作。临床研究1临床研究1是在美国41个研究地点进行的双盲、安慰剂对照的平行试验，在一个12周基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦剂量1000 mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000 mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)组每日分2次给药。进行18周的治疗周期内（6周的逐量加药期+12周的评价期）的疗效评估，试验期间可同服抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。临床研究2临床研究2是在欧洲62个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的交叉试验，设计试验的第1阶段（阶段A）作为平行组试验来分析，在12周的基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦1000 mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000 mg/天(N=105)和安慰剂(N=111)组，每日分2次给药。进行了16周的治疗周期（含4周的逐量加药期和12周的稳定剂量评价阶段）的疗效评估，在试验期间同服抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标在整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。左乙拉西坦2000 mg/天对左乙拉西坦1000 mg/天有效应答率的比较具统计显著性（P=0.02），和交叉试验的分析产生了相似的结果。 * P[0.001临床研究3临床研究3是在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的平行组试验，该研究比较了对伴有或不伴有继发性全身发作的难治性癫痫部分性发作病人，仅同服一种抗癫痫药治疗， 12周的基线阶段后，病人随机分配入的上述2个治疗组中的一个。16周的治疗周期由一个4周的逐量加药阶段，在12周的稳定剂量阶段进行了疗效的评估。主要的疗效指标在整个治疗阶段（逐量加药期+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦组N=101和安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以20 mg/kg/天的增量进行调整，在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦组N=101和安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以20 mg/kg/天的增量进行调整，在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。中国临床研究在中国六个中心（上海、北京、重庆、成都）对左乙拉西坦口服16周作为添加治疗对于成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000mg。 16周的临床试验共筛选了224例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98例，安慰剂组91例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别52%和48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为1.81次/周，安慰剂组1.75次/周）。主要疗效指标为16周治疗期间（4周增量期+12周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I型）频率。16周试验结束时研究者采用整体临床疗效评估表对受试者整体疗效进行了评价。意向治疗人群分析结果表明，16周治疗期内左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p[0.001），疗效明显优于安慰剂，其相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间： 14.0％-37.7%）。方案治疗人群结果类似。16周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的26/100（26.0%）。相对安慰剂的OR值为3.6（95％可信区间：2.0-6.5），（p[0.001）。左乙拉西坦组中有11例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0%）（p[0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是嗜睡（18个受试者，17.5%），其次是血小板降低。疗效/药代动力学/药效学研究结果总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作，16周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。