干细胞能治疗特发性震颤么?-癫痫能用干细胞治疗吗

人们可以不可以在健康的时候就把自己的造血干细胞（骨髓）取出来，储存以后，等到以后生病了再使用。

是可以的，但这种做法目前只是理论上的。实际上技术还达不到要求，或者是已经可以，但还无法运用到临床上。

因为有很多的难题无法攻破。比如怎样诱导造血干细胞形成完整的器官。

现在最常用的就是把造血干细胞导入到病变组织中，使其逐渐恢复正常功能。至于其它方法也有成功的案例，不过还未普遍用于治疗。

捐造血干细胞需要多少量？一次最多能抽多少造血干细胞？

捐献造血干细胞注意事项

一、捐献者年龄18—45岁，身体健康，体重在45公斤以上，无高血压、乙肝等疾病。曾参加过无偿献血并合格者最好。

二、填表时，要真实填写姓名、身份证号码、工作单位、住址和多种详细的****。表格必须用钢笔或签字笔填写，字迹清晰工整，各有关事项不能空缺。

三、家庭是本省的在校学生填表时必须经父母意，并留有家庭详细地址。军人、外省在郑务工和上学的学生，请不要参加。如你的工作流动性较大或不稳定者，请不要参加。如你对捐献造血干细胞情况不了解，心存疑虑，摇摆不定者，请不要参加。

四、捐献造血干细胞是一项崇高的义举，一定要出于自觉自愿，填表并捐献血样后，请不要反悔。

五、加入造血干细胞库的基本条件

1、年龄18-45周岁。男体重≥50kg，女体重≥45kg。

2、符合献血条件且身体健康的公民。

3、然后你可以和当地的红十字会或当地的中华骨髓库联系报名，由他们发通知，通知你验血，在前臂静脉中抽取5ml血液化验白细胞抗原（HLA）一类分型，将检验结果储存于骨髓库数据检索中心，供患者查找，当然参加验血时需要带上你的身份证，还需填一些表格，之前你还要征得家人的同意才可，至此你才正式加入了骨髓库，随时都要准备捐献。

六、关于造血干细胞志愿捐献者的健康标准？

丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤25单位（医院是采用≤40单位）

乙型肝炎病毒表面抗原：阴性

丙型肝炎病毒抗体：阴性

艾滋病病毒抗体：阴性

梅毒试验：阴性

七、造血干细胞志愿捐献者健康状况征询

身高： 厘米 体重： 公斤

1．您的年龄在18~45岁之间？是（ ）否（ ）

未满18周岁能否捐献的问题：限制年龄可能是基于两方面的原因，一个是因为未满18岁，还不具有完全民事行为权利，因此在法律上不能独立完成捐献的；另外一个就是因为身体原因了，未满18岁身体还没有发育成熟，同时也多数体重达不到捐献的标准。

也有不满18岁捐献了，那都是在有亲缘关系的捐献中，是在万不得已的情况下的权宜之计，因此在非血缘关系捐献中是不能这样做的。

年龄上限说明：登记的最大年龄是45岁，但是捐献年龄是：18～55岁。因为配型成功可能要等待很久，所以登记的年龄适当减少。

2．您的健康状况良好？ 是（ ）否（ ）

不少人问到良好到底是个什么概念。我想身体正常，且没有下面所列出的18个项目就是良好吧

3．您已了解造血干细胞捐献的全过程？ 是（ ）否（ ）

符合以上条件者，请继续回答下列问题：

1、 是否曾患过乙型、丙型肝炎，现乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性？

2、 是否曾患过敏性疾病并反复发作，如荨麻疹、支气管哮踹、药物性过敏等？

得过荨麻疹但是治愈了之后是可以捐献的关于这个过敏很多人问，现在我也没有一个准确的答复，不过我想，普通的药物比如：阿司匹林、青霉素、感冒药之类的应该不在此列

3、 是否患过结核病，如肺结核、肾结核、淋巴结核及骨结核？

4、 是否患有心血管疾病，如各种心脏病、高血压、低血压、心肌炎以及血栓性静脉炎等？

5、 是否患有呼吸系统疾病，如慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、肺功能不全？

6、 是否患有消化系统或泌尿系统疾病，如较重的胃及十二指肠溃疡、慢性胃肠炎、急慢性肾炎、慢性泌尿道感染、肾病综合症以及慢性胰腺炎？

以上所指的病是指情况较严重的，已经影响了自己的生活情况的疾病，普通胃病等等情况不严重是没有关系的！

7、 是否患有血液病，如贫血、白血病、真性红细胞增多症及各种出、凝血性疾病？

普通的贫血不在此列，这里说的贫血是一种严重的血液病。

8、 是否患有内分泌疾病或代谢障碍性疾病，如脑垂体疾病、肾上腺疾病，甲亢、肢端肥大症、尿崩症及糖尿病？

9、 是否患有器质性神经系统疾病或精神病，如脑炎、脑外伤后遗症、癫痫、精神分裂症、癔病、严重神经衰弱症？关于脑外伤等，是指脑组织的创伤，普通的脑部擦伤等不影响捐献。

10、 是否患有影响健康的良性肿瘤？

不影响健康的良性肿瘤不在此列。这个概念我还需要进一步核对。

11、 是否曾做过切除胃、肾、脾等重要内脏器官手术？

12、 是否患有慢性皮肤病，特别是传染病、过敏性及炎症性全身皮肤病，如广泛性湿疹及全身性牛皮癣等？得过白癜风的不行

13、 是否患有眼底有病变的高度近视？

咨询中有不少人是高度近视，所以担心这个，其实眼底发生变化是指眼底动脉硬化、视网膜病变等等，是一个比较广泛的名称。关于这条，我特别询问了医生，高度近视是指600度以上的近视，但是不是所有600度以上就不能捐献，它有个前提，就是眼底有病变，具体的表现是眼睛会突然失明，但是很快又好了；或者眼前感觉总有蚊子或是什么东西在飞一样；或者还有其他一些表征体现，如果是这样的情况，就不能捐献的。

14、 是否患有自身免疫性疾病及胶原性疾病，如系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等？

15、 是否患有、梅毒、麻风病、和艾滋病或是艾滋病病毒感染者？

16、 是否有过史？

大麻、、病毒、K粉、***等，有吃过就不行。

17、 是否曾因患有不能献血的其他疾病而被拒绝无偿献血？

18、 是否在五年内曾输注过全血或成分血？

此条指的是因失血或手术等原因接受过全血或成分血，参加无偿献血的不在此列。

捐献骨髓=造血干细胞捐献=献血

5O％一70％的急性和慢性白血病患者接受骨髓移植可以长期生存。不仅如此，通过骨髓移植还能治疗其它血液病，如再生障碍性贫血等疾病。白血病的发病率为十万分之三，全国每年新增四万名白血病患者，其主要发病年龄在30岁以下，儿童占50%以上，其中大多数需做移植手术。

长期以来由于对骨髓移植、骨髓捐献知之甚少，严重阻碍了我国骨髓库的建设与发展。

10年前，骨髓移植用的还是老办法“骨髓移植”。由于造血干细胞通常存在于人体的扁骨、不规则骨和长骨两端的红骨髓中，只有极少数会到血液中“旅行”。只能通过抽取骨髓这条“路”获得造血干胞，因此称之为“骨髓移植”。为了采集600毫升骨髓，必须给供者做局部麻醉，经过多次骨穿才能完成。在骨穿过程中，供者流失的带氧红细胞比较多，所以手术后会感到头晕、乏力。

随着科学技术的发展，但近10年来，“骨髓移植”已渐渐被“造血干细胞移植”代替，这种方法对供者基本上没有不利影响。

首先让骨髓中的造血干细胞大量释放到血液中去，这个过程称为“动员”。然后，通过血细胞分离机分离获得大量造血干细胞用于移植，这种方法称为“外周血造血干细胞移植”。也就是说，现在捐赠骨髓已不再抽取骨髓，而只是“献血”了。而且，由于技术的进步，现在运用造血干细胞“动员”技术，只需采集分离约50—200毫升外周血即可得到足够数量的造血干细胞。采集足够数量的造血干细胞后，血液可回输到捐献者体内。

造血干细胞具有自我复制功能，捐赠造血干细胞后人体将在短时间内恢复原有的造血细胞数量。所以，人不会感到任何不适，对供者很安全。造血干细胞的供给者通常只要请半天假就能完成整个手术，不用作任何额外的休息和调养。

捐献骨髓=造血干细胞捐献=献血！就那么简单！

献出你的爱心，重新点燃血液病患者的生命之光！

看到脐血库和博雅干细胞的宣传，干细胞真的这么有用吗？

替代和修复亡和受损伤的细胞

干细胞具有自动归巢的特性，在注入人体后，会聚集到受损的器官和相应的部位，并分化为这些器官和部位的特异性细胞。干细胞注入人体后，在目标组织内的微环境作用下，会长出新的细胞与组织，修复受损组织。通过干细胞自身的分化功能来生长出新的组织细胞，弥补组织细胞的衰老、亡、损伤，使得病变的组织与细胞恢复健康。并参与新生血管，形成改善损伤组织的微循环。

2激活休眠和处于抑制状态的细胞

人体的生长发育是通过细胞分裂完成的，随着年龄的增加，部分细胞在分裂后，脱离了正常的细胞周期，呈现功能性休眠的状态。部分细胞会在内因（如精神压力、焦虑等心理作用）或外应（如药物、环境、细菌、病毒等）作用下，生长受到抑制。这些休眠和处于抑制状态的细胞不再进行分裂增殖，只进入老化代谢的过程，致使人体新生细胞数量减少，新陈代谢减缓，人体进入衰老。干细胞作为年幼的新生细胞，给脱离细胞周期的成年细胞带来了青春的讯息。受到干细胞刺激的休眠细胞和抑制状态细胞活化起来，重新进入细胞周期，通过分裂增殖，增加体内新生细胞数量，使人体新陈代谢进程恢复正常甚至逆转。

3旁分泌作用

干细胞注入目标组织后，可以通过分泌出各种蛋白质、酶与多种因子（如神经营养因子、抗凋亡因子等各种生长因子、细胞因子）以及调节肽和气体信号分子等多种生物活性因子，作用于周围细胞，发挥旁分泌作用。可以促进细胞增殖，抑制功能细胞的凋亡，使现有组织祖细胞分化成组织细胞修复受损组织与生长新的组织。

4免疫调控机制

人体免疫性疾病是由于自身免疫细胞产生“误判”，攻击自身的重要细胞、组织以及器官的结果。干细胞本身不引起免疫类细胞活化，但可抑制自然杀伤细胞的增殖，通过细胞间接触和可溶性因子的分泌发挥免疫抑制功能。干细胞具有明显的免疫抑制活性，通过多分子参与、多途径调控及其旁分泌作用，并与机体炎症的微环境相互作用，对机体免疫反应进行动态调控。从根本上消除疾病的发病基础，这些治疗方法在观念上完全不同于传统的治疗方法，主要强调通过修复调控人体免疫细胞来治疗各种疾病。

5促进细胞间信号传导的恢复

细胞的信号传导，是指信号分子通过与细胞膜上的受体蛋白集合并相互作用，从而引起受体构象变化并导致细胞内产生新的信号物质，激发出诸如离子通透性、细胞形状或其他细胞功能改变的应答过程。

信号传导是一个重要的基本生命现象。从最简单的单细胞生命体，到最高级的人类自身，各类细胞时时刻刻都与胞外环境或其他细胞发生着联系，进行着信息的传导与交流，以使生命体与体外环境以及生命体本身能够维持平衡。同时，信号传导还调控着许多生命过程，比如，细胞的增殖与细胞周期调控、细胞迁移、细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞恶变与细胞凋谢等等。几乎所有重要的生命过程，如呼吸作用、光合作用、氧化磷酸化、神经冲动、免疫调节等都与信号传导有着密切的关系。许多疾病的发生是信号传导失误的结果，无论是信号传导途径还是信号传导分子的异常都会造成疾患，如癫痫、神经退行性疾病、遗传性疾病、巨人症、肥胖症、糖尿病、癌症等。

干细胞分泌的蛋白质、酶、生物活性因子等，可以帮助修复、增强细胞间信号传导的通路。如间充质干细胞分泌连接蛋白帮助细胞间连接、促进离子通道的开放等，使细胞间信号传导通路畅通，信号传递及时准确，构建健康、稳固的信号传输网络，抑制因信号传递错误导致的疾病的发生

如何看待影响间充质干细胞疗效的几大因素

MSC的临床研究风风火火开展了许多年，却无法取得可信服的治疗结果。研究者开始冷静反思：具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？

间充质干细胞（MSC）是临床应用的明星之一，已经有很多很多报道间充质干细胞尝试治疗多种疾病。这里说的能“治疗”多种疾病，但不代表MSC就是这些疾病的最佳或唯一选择，也不代表MSC能治好这些疾病，只能说有研究者尝试过MSC治疗这些疾病。有些确实就没有效果，有些效果还挺不错。如果没效，那就探讨是否属于适应症，MSC并非包治百病；如果有效，那就探讨如何优化，做到最佳。

影响MSC的疗效，有很多因素，本文主要几个关键影响因素；其他影响因素还包括疾病类型、疾病进程、实施医生的医疗技术、医院整体实力水平等等。

MSC相关的关键影响因素：细胞质量、注射途经、最佳剂量、治疗时机。大概这四个因素。

1，细胞质量

不同厂家生产出来的同一种药物，质量之间存在一些差异，尤其是进口药和国产药相比较，我相信大家都没什么意见。同样的情况也存在不同的干细胞公司。

先来大概定义一下 “细胞质量” 指的是什么？

我认为细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力；效力越高，细胞质量越好。那么，什么是生物学效力（Biological Efficacy，也可以缩写为bio-efficacy）？

先来理解什么是效力，英文单词是efficacy，不是effectiveness，effectiveness是指效果。

效力包括强度（strength）和效果（effectiveness）两个因素，即相同强度（一般指浓度）下所取得的效果。因此，我们谈效力的时候，一定是要明确到做具体的事情。效力这个概念广泛用于生物界，包括杀虫剂、药物。这个概念也引用到干细胞领域。比如《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》就提到生物学效力试验用于判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有效性。

因此，讨论MSC的细胞质量或生物学效力，就离不开具体的适应症。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何如何。比如，MSC同时具有免疫抑制和促进血管再生的功能，分别治疗两大类不同的疾病，那么相对应的就有两个生物学效力指标。

但是，现在的MSC基础和临床研究尚未进入这个细分的领域，这里就笼统的谈一谈细胞质量和哪些因素相关。

有一些参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性、克隆形成能力、细胞大小、免疫抑制能力和细胞因子分泌量。这里简要介绍细胞活率和供体特性。

1、细胞活率（cell viability）

这个好理解。就是MSC进入人体之前，MSC针剂里还有多少MSC是活的？在文献中明确提及MSC的细胞活率的情况不多见。不同的临床研究所用的细胞活率有所不同，细胞活率有>80%，有>85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有>92%，有>95%，还有存在>70%的情况。不少国外的文章提到的细胞活率低于90%，所以别惯性思维地认为国外的干细胞质量就是好。

活率90%以上的细胞制剂和活率只有70%的细胞制剂，相同的疾病情况下，治疗效果难免会有较大的差异。毕竟，MSC需要活着，而且还要扛过肺部的清除，才能很好地发挥治疗作用。

所以，细胞活率真的很重要！

2、供体特性

供体特性包括 “供体年龄”和“供体的身体状况”。

（1）供体年龄

供体年龄是一个很重要因素，因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力。从年龄上来讲，脐带、脐带血和胎盘应该最具优势，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相对年龄大点了。我个人非常不建议45岁以上的人群作为MSC的供体去抽骨髓和吸脂肪来获取MSC。

年龄越大，在骨髓中的干细胞就越少：刚出生时，骨髓1万个单个核细胞中就有1个是MSC；30岁时，MSC的数量减少到骨髓25万个单个核细胞中才有1个MSC；到80岁时，MSC的数量就更少了，骨髓200万个单个核细胞才有1个MSC。

性别可能对MSC的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的MSC表达更高水平的IFN-γR1和IL-6β，从而具有更强的免疫抑制能力。

那么，不同来源之间的MSC有什么功能特性上的差异？

不同组织来源的MSC具有某些差异性，主要体现在MSC的增殖速度、分泌的细胞因子谱和免疫调节能力。

（2）供体的身体状况

有不少研究证明疾病也会影响自体间充质干细胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出现功能异常，包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化，使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治疗。

理论上，有可能存在某种先天性基因变异，导致MSC的功能出现缺陷，那么患者出生时的脐带、脐血和胎盘来源的MSC也不适合自体治疗。但是，目前还没见到这样的文章报道，只是理论上存在这种可能性。

是不是所有的患者骨髓MSC都有病变？估计也不是，可能疾病早期，患者骨髓MSC的功能并未受到损伤。

先有疾病，后导致骨髓的MSC出现功能缺陷？还是先出现MSC的功能缺陷，后导致疾病的发生？这是一个很有意思的课题，有待科学家们的努力。

2，注射途径

临床应用的报道很多很多，本文着重讨论临床研究的人体数据，略带动物研究的数据。

动物实验和临床研究中间充质干细胞经不同的注射途经进入体内的分布动力学内容，并根据大量的体内分布数据，提出非著名的比喻性质的论断：米饭能填饱肚子，但是一粒米饭能填饱肚子吗？

期待干细胞临床研究工作者，认真思考这个非著名的论断，好好设计间充质干细胞的临床研究方案。

MSC在人体内分布的研究数据极少，估计是考虑到标记物的安全性问题。

1、静脉注射（全身性输入）

静脉注射是最常用和最简单的途径，并且允许输入大量的MSC。

静脉注射最大的弊端就是肺部能清除超过60%的MSC，造成趋化到损伤部位发挥治疗作用的MSC数量减少。这是为何？肺血管系统的特性，允许直径小于5μm的微粒或细胞完全通过，而阻挡大部分直径超过20μm的微粒或细胞。人脐带来源的MSC细胞直径大部分集中在14-20μm的范围。

人脐血来源的MSC比人骨髓MSC容易通过肺脏，而且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滞留；在肺部滞留的MSC细胞数量，与MSC细胞表面表达的整合素α4和α6密切相关，表达量越高，越不容易在小鼠肺部滞留。但是，如果MSC联合整合素抗体给患者使用，那么需要评估整合素抗体静脉注射所带来的风险。

在两项小型人体临床研究中，使用铟标记的MSC外周静脉输入患者体内，尽管早期在肺部发现了大部分信号，但48小时后大部分信号转移到脾脏和肝脏。MSC静脉输入体内10天后，至少尚有约50%的MSC存留在体内发挥作用，而肺部只有不到5%的滞留量。

因此，我们不能单独依靠动物研究，需要结合临床研究来优化MSC的最佳治疗方案。

有意思的是，给大鼠静脉注射MSC后，96小时后给与检测，低氧环境增加MSC在肺部的滞留，而减少MSC在肝脏、脾脏和肾脏的数量。

以此看来，患者使用MSC时，最好是提高肺部的血氧分压，至少是正常氧气含量的环境里。

2、局部介入注射

局部介入注射，包括联合生物材料的应用（例如用于矫形障碍的骨支架）、用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管内注射，都有利于MSC避开肺部的清除。

（1）脊髓鞘内注射

MSC应用的另一个常见输入途经是脊髓鞘内注射。

MSC的脊髓鞘内注射常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，并且此技术亦可以应用于大多数儿童（包括早产儿）。

据报道，脐带来源的MSC鞘内注射到8对伴有脑瘫的双胞胎患儿，所有患者间隔3-5天接受4次鞘内注射，每次（1.0-1.5）×10*7个MSC，经治疗6个月后运动功能明显改善。另一临床研究显示异体MSC进行静脉和/或鞘内注射，可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等。

全身麻醉下鞘内注射MSC时，会出现与输注相关的不良反应，发烧和呕吐最常见，甚至出现比较严重的癫痫发作；但所有症状在72小时内自发消退，在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。

（2）脑实质内微注射

在MSC治疗脑瘫的临床研究中，研究者评价了鞘内注射联合脑实质微注射MSC治疗脑瘫的可行性和有效性。在这个临床研究中，自体骨髓MSC在体外培养至4-5代，每次注射使用2X107的MSC剂量；所有患者均接受鞘内MSC，但年龄较大或头颅较大的患者（5岁或头围50 cm或更大），先接受2次鞘内注射，再进行立体定向手术接受了脑实质内MSC微注射治疗；所有患者的总运动功能评分均有不同程度的提高，但脑实质内微注射并未带来额外的益处。研究者只是观察到短暂的低温和伤口疼痛，但没有更严重的不良事件。

骨髓MSC在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高。

所以，谨慎考虑脑局部微注射MSC这种治疗方式！

（3）气管内注射

早产儿常伴随着支气管肺发育不良（BPD）的风险。一个小规模的临床实验验证MSC干预早产儿BPD的可行性。这9名平均妊娠25.3周的早产儿的平均体重为793克；前3名BPD患儿的MSC剂量为1X10*7/kg，后6名BPD患儿的MSC剂量为2X10*7/kg；治疗7天后，支气管分泌液中的炎症因子浓度明显下降，呼吸严重程度评分（Respiratory Severity Score）改善明显。

发生BPD风险的婴儿通常需要在出生时或出生后不久进行气管插管以进行机械通气和表面活性剂替代治疗，为MSC治疗提供了简便的输入途径。然而，目前的临床实践是在婴儿的医院疗程（通常是几天）中比在历史上（数周至数月）更早地移除气管导管。在这种情况下，MSC的静脉注射可能是气管内输入的可接受的替代方案，因为即使静脉输入MSC，MSC也可能被“捕获”在肺血管系统中。

（4）结合生物支架

干细胞结合生物支架治疗难治性疾病，尤其是神经损伤性疾病，是一个新的治疗手段。关于这方面的详细内容可参考本公众号的文章《盘点：再生医学中干细胞和新材料的研究和应用》和《生物材料：让干细胞再生疗法离现实更近》。

有报道使用自体骨髓MSC联合脱矿骨基质支架，3个月后能实现约50％的骨缺损填充，不适合普遍临床应用。另外，也有研究显示在没有骨支架的情况下实现了79.1％的填充，但使用的MSC在体外经过成骨诱导的培养处理，表明细胞比其支持结构更重要。使用供体骨作为生长刺激因素可能有助于MSC用于颅骨重建。

南京鼓楼医院开展临床研究，MSC结合胶原支架进行子宫内移植，治疗子宫腔黏连，30个月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕妇顺利产下宝宝，1名孕妇怀孕3个月，1名孕妇出现自然流产。

MSC结合生物支架，是一个很好的应用方向，有待更好的研究进展！

3，最佳剂量

MSC的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。

在MSC的临床研究和应用中，细胞剂量可能属于最无厘头的和最体现不出科学性的一个环节了，即使有一些临床研究涉及剂量爬坡实验，但也不是基于动物实验的基础。

由于MSC和传统药物的特性差异巨大，具体表现至少有2点。①在MSC进入体内后，不符合传统药物典型的分布和代谢模型；传统药物属于被动分布，而MSC具有主动趋化到损伤部位的功能，MSC在健康机体和疾病机体的体内分布也不一样。②传统药物的动物实验需要多次给药维持稳定的血药浓度，而MSC的动物实验常常是单次注射，以至于MSC的临床研究也常常采取1次注射的方案。实际上，MSC的单次注射并不能取得良好的稳定的长期的治疗效果，即使短期内有明显改善。

对于某种疾病，在临床前的研究中，动物实验并没有充分证明MSC起效的最低剂量和最大饱和剂量，而且不同实验室的细胞剂量存在差异。不同实验室的培养系统、MSC的来源属性等因素，常常导致MSC的质量存在差异，直接影响了MSC的动物实验和临床研究的结果（见下图）。因此，MSC的临床前研究的数据并不能很好地指导临床研究的方案确定。

在目前的临床研究中，MSC的使用剂量范围非常大，每名患者使用的MSC细胞数从四千多个MSC到上亿个MSC不等。

局部介入的治疗方式，最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏的临床案例中，韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究，为MSC治疗糖尿病肢体大疱病，细胞用量为8.6亿；第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有：1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎的、1亿MSC治疗缺血性心肌病。

静脉输入的细胞剂量相对比较稳定，常常采用每公斤体重数百万级的MSC，即（1-10）x10*6/kg。静脉输入最高的剂量为与造血干细胞造血干细胞共移植的10x10*6/kg，按照60公斤的体重，那也是需要6亿个MSC了；还有治疗GVHD的8x10*6/kg。静脉输入最低的剂量出现在MSC和造血干细胞共移植的临床实验中，为0.3x10*5/kg。

2009年Prochymal（骨髓MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSC临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效。Prochymal来源于健康人的骨髓，而MSC本身具有很强的免疫抑制能力，然而，为何Prochymal却在3期临床试验中因疗效不能明显优于对照组？

当时Prochymal的适应症为激素抵抗性难治性GVHD，本身这个适应症就是非常棘手，如果Prochymal不优化治疗方案，尤其是剂量方面突破常规思维，那么失败在所难免。

后来提高MSC细胞剂量到5x10*6/kg和8x10*6/kg，治疗激素抵抗性难治性GVHD的效果优于2009年之前的疗效，使得英国和欧盟的治疗指南推荐MSC作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。但是Prochymal依然未得到美国FDA的认可。有意思的是，2016年有一篇Meta分析的文章提出 “剂量”这个因素并未影响MSC治疗急性GvHD患者的生存率。

虽然有专家认为5x10*6/kg和8x10*6/kg为高剂量，但是目前尚未对何种剂量定义为“高剂量”进行讨论和证明。如果把MSC看作为“药品”，那么肯定存在一个范围，在这个范围内，剂量越高效果越好；然后达到一个饱和剂量后，继续提高细胞剂量，并不能带来更多的疗效，反而可能带来一些不良反应。

文献分析标准：①临床研究文章来源于pubmed和clinicaltrials；②只分析临床研究中是用“间充质干细胞（MSC）”的文章，不采用骨髓或脐带“单个核细胞（MNC）”的文章。

4，治疗的时机

MSC输入的时间也很重要：MSC应该是预防还是治疗？

疑难重症的治疗中，MSC被寄予厚望；但这些疑难重症的疾病模型难于模拟临床实际情况。动物实验中，经常是刚刚注射完诱导疾病建立模型的药物后，就立即给与MSC治疗。比如MSC治疗急性肝衰竭的猪实验，在注射诱导疾病的药物2小时内给与MSC经肝门静脉介入治疗，效果非常显著；还有小鼠实验，用四氯化碳诱导急性肝衰竭，24小时内即刻给与MSC脾内注射治疗。

在临床研究中，也存在疾病尚未出现时给与MSC治疗的情况。MSC和造血干细胞共移植最为常见，MSC能减少造血干细胞移植后出现排异反应（GVHD）和增加造血干细胞移植的存活率，非常适合异体造血干细胞移植（骨髓移植）中配型达不到6个位点配对的情况。这时候，MSC起到辅助治疗的角色，为造血干细胞移植治疗保驾护航。

MSC促进糖尿病足的愈合，而且溃疡面的愈合并不伴随着疤痕组织的增生，这提示MSC能抑制疤痕组织增生，不仅适用于皮肤创伤的治疗（包括整形外科），还适用于开创性手术预防术后疤痕增生，比如最常见的腹腔术后肠粘连。需要注意的是，MSC的应用时机，因为MSC并不能消除疤痕组织，只是预防疤痕组织的出现。

细胞类药物和传统化学药物非常不同的一点，那就是细胞是活的，而化学药物是的。MSC作为活的细胞，进入到机体，必定会与机体内的微环境相互作用。微环境有利于MSC更好地发挥治疗作用，还是限制了MSC的治疗功能？本公众号的《如何看待微环境对间充质干细胞治疗的影响？》一文对这些问题进行了深入探讨和分析。

在这里简而述之，那就是在病理状态下，缺血缺氧微环境有利于MSC分泌更多的生长因子，而且炎症因子（TNF-α和IL-1β）能促进MSC分泌细胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是总体来讲，炎症环境对MSC的影响是弊大于利。因为炎症因子同样能导致MSC亡，炎症环境还能提高MSC的HLA-DR（MHC II类抗原）抗原的表达，增强了MSC的免疫原性，被免疫细胞所识别，加速了MSC的清除。

国内的一项MSC治疗肝衰竭的临床研究中发现，肝衰竭体内过激炎症反应的环境抑制了MSC的活性，限制其治疗肝衰竭的疗效；相反，较低的体内炎症环境有益于MSC定植、存活和肝细胞再生。国内的另一项MSC治疗类风湿性关节炎的临床研究，研究者先给患者注射剂鹿瓜多肽、丹参酮Ⅱa前期干预治疗7天，再给与MSC治疗；和单独的MSC治疗组相比，鹿瓜多肽和丹参酮Ⅱa前期干预后再联合MSC治疗，具有更显著的治疗效果，包括降低炎性细胞因子、调节免疫、改善微循环和病损组织的修复[4]。

又比如，国外的多中心临床研究，在用骨髓MSC治疗类固醇无效的儿童GvHD的临床试验中，在疾病病程早期（开始类固醇治疗后5-12天）使用MSC治疗比较晚期治疗（开始类固醇治疗后13-85天）的疗效更好（完全有效率78％对52％）。

MSC也被应用于肾脏器官移植的临床研究中，发现在移植前给与MSC输入治疗，有利于减少器官移植后出现的排异反应，促进器官移植的成活率和恢复器官的功能。当然，在肝脏移植后出现免疫排异反应，MSC也是可以发挥免疫抑制作用。

这些临床研究的结果给我们一个很明显的提示，那就是MSC的治疗时机非常重要，甚至会影响到治疗效果，虽然研究治疗时机对疗效影响的临床研究极少。

随着疾病从发病到急性发展到慢性阶段，临床过程中可能存在一个时间窗，适合MSC发挥最佳的治疗功能。

更重要的是，不应该期待MSC单独治疗就能发挥良好的治疗效果，疑难重症都需要综合治疗。那么，MSC是主力发挥治疗作用还是辅助治疗？这很可能取决于具体的疾病。比如造血干细胞治疗血液肿瘤，造血干细胞是主角，MSC是辅助治疗；器官移植，MSC也是辅助治疗。免疫排异反应（包括GVHD和器官移植的排异反应）的治疗中，MSC就是主角，发挥主力治疗作用。

5，小结

MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促进机体组织器官的修复功能、促进血管新生/再生、支持造血干细胞的增殖和分化等，因而MSC的临床适应症比较广。

甚至有大鼠实验发现MSC能增强机体抵抗细菌的感染和促进细菌的清除。一项MSC治疗难治性艾滋病的临床研究显示MSC能增强抗HIV病毒药的效果。因此，MSC治疗难治性细菌和病毒感染方面，也是一个有意思的研究领域。

MSC还能给我们带来什么样的惊喜？

因此，MSC治疗的核心问题不是“MSCs治疗有效吗？”而是：“我们如何优化MSC疗法的疗效，同时避免不良反应？