国外最新抗癫药物-美国的治疗癫痫药物

美国是如何狠打假药的？

近日，国家相关部门对涉嫌的“疫苗巨头”长生生物重拳出击展开调查，公司董事长高俊芳等多名高管也已被公安机关拘留依法审查。 在国内疫苗事件闹得沸沸扬扬之际，让我们看下大洋彼岸的美国是如何做的？

十年前的2009年，全球最大药品制造商、美国的辉瑞制药就被罚了天价的23亿美元罚款，原因仅仅是“辉瑞的市场推广部门和销售部门在一种药品的营销过程中故意夸大该药品的适用范围”。美国政府也声称，巨额罚款主要是为了杀鸡给猴看。

这是截止到2009年，美国史上针对不当营销处方药的最大罚单！美国司法部称辉瑞制药为“惯犯”，指出这是这家制药商在过去10年间第四次因不当营销受罚：辉瑞公司2004年因宣扬治疗癫痫药物“加巴喷丁”具治疗偏头痛等功效，就曾经被重罚过4.3亿美元罚金。

美国司法部指出“美国制药业长期属于全美最赚钱的行业之一，去年利润接近500亿美元。过去10年间，这个行业中的违法行为数量空前。”因此必须重罚，以儆效尤，为医疗改革“清路”。

抗癫痫药简介

目录 1 拼音 2 英文参考 3 概述 4 抗癫痫药的发展 5 主要品种 6 作用机制 7 抗癫痫药的临床应用 8 抗癫痫药的不良反应 9 用药原则 10 抗癫痫药与其它药物的相互作用 11 儿童用药 12 相关出处 13 相关药品 1 拼音

kàng diān xián yào

2 英文参考

antiepileptic

3 概述

抗癫痫药是一类抑制脑细胞异常放电的产生或扩散，从而阻止运动、感觉、意识或精神失常发生的药物，长期应用可控制症状。

4 抗癫痫药的发展

最初的抗癫痫药溴化物和苯巴比妥均为偶然发现。而非镇静性抗癫痫药苯妥英则直到1938年当Merritt和Putnmam用猫电休克模型筛选各种药物时发现。

自此以后，直至1960年美国乙琥胺进入市场的20年中，主要通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物。之后，随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，才出现了结构全新的抗电线药物。关于抗癫痫药物的作用机制目前所知甚少，大体上可分为①增强神经元膜的稳定性；②增强中枢抑制性神经元的功能；③影响脑内兴奋性递质的传递三个方面。

目前临床上已试用的新抗癫痫药物有GABA、拉莫三嗪、MK801、GCS9896。随着对癫痫发病机制认识的深入，会有更多的新抗癫痫药物应用于临床。

5 主要品种

苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠

6 作用机制

抗癫痫药通过两种途径制止或减轻癫痫发作，其一是影响中枢病灶神经元，减轻或防止它们过度放电；其二可能提高正常脑组织的兴奋阈而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。现有的抗癫痫药多数是通过第二种方式起作用。

7 抗癫痫药的临床应用

不同药物对不同类型癫痫的疗效差别很大，用药不当，不但无效，有的反可加重发作，如苯妥英钠对小发作的影响就是这样。所以合理选药是临床治疗的一个重要原则。一般主张，治疗大发作首选苯妥英钠，可使60～65％的病人的发作完全停止，还有约20％的病人可得到明显改善。苯妥英钠不能控制的病例，加用苯巴比妥或扑痫酮（去氧苯比妥）或改用抗痫灵往往又可获效。小发作的首选药是乙琥胺，其作用强，毒性小。精神运动性发作可选用苯妥英钠或加用扑痫酮，也可用酰胺咪嗪。处理癫痫持续状态（大发作连续出现，病人持续昏迷）则首选安定，静脉注射。也可用苯巴比妥钠肌肉注射，或苯妥英钠加25～50％葡萄糖液，在6～10分钟内缓慢静脉注射。注射过快可引起小脑功能失调和心脏严重抑制。

用药剂量应按病人需要而定，从小量开始，逐渐加大用量直到产生最大效应而又不产生严重不良反应为止。治疗开始时，一般主张只用一种药，只是在疗效不佳时才考虑改药或用其他药物。必须注意的是改药或停药时，一定要逐步减少原用药物的剂量，并逐步添加换用的药，待换用药生效后，再逐步停用原药，不可突然全部停用或立即改换另一种药物，否则将导致癫痫发作。用药时间一般应坚持服药至完全无发作长达3～4年以后，再用数月甚至1～2年后再逐渐停用药物。

8 抗癫痫药的不良反应

（1）偶可引起亚急性认知或行为障碍，但难以区别是药物还是癫痫或原有脑损害所致。药物可损害注意、记忆、思维或运动速度。幼儿或老人用苯巴比妥有时可产生反常兴奋。多数抗癫痫药可引起与剂量有关的神经症状，如震颤、运动障碍，但发生率较低。苯妥英、卡马西平、丙戊酸或苯巴比妥中毒，可引起小脑和脑干功能障碍的症状，如共济失调、步态不稳、构音困难、眼球震颤。苯乙酰脲常引起人格变化、精神病性症状和抑郁。

（2）过敏性皮炎通常在用药后10～14天发生，偶可发生更严重的剥脱性皮炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、血清病或结节性多动脉炎。

（3）乙内酰脲类、某些巴比妥类（如扑癫酮等）可引起巨幼细胞性贫血，系叶酸代谢障碍所致。凝血缺陷见于苯巴比妥、扑癫酮或苯妥英治疗母亲所生的新生儿中，系继发于维生素K依赖性凝血因子耗竭。抗癫痫药偶可引起血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。

（4）可见肝功能损害、黄疸，甚至致性肝中毒，丙戊酸和苯乙酰脲类药物较易产生。

（5）三甲双酮或二甲双酮偶可引起肾功能障碍，常隐袭性发展。

（6）苯巴比妥和苯妥英可导致骨骼矿物质含量减小和佝偻病发生率增大，可能是影响维生素D代谢所致。

（7）内分泌系统改变一般为亚临床性的改变，如甲状腺功能降低、垂体前叶功能降低。

（8）抗癫痫药与抗精神病药并用一般无额外的副反应，不主张卡马西平与氯氮平并用，因两者均有致粒细胞减少的倾向。

（9）癫痫的患母所生婴儿早产、低体重、缺氧、出血和先天畸形的危险性增加。癫痫发作的危险性一般超过抗癫痫药的致畸危险性。三甲双酮是一种致畸药，用药孕妇80%发生妊娠缺陷或自发性流产。哺乳母亲应用抗癫痫药一般不禁忌。

9 用药原则

1、小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；

2、单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；

3、有规律服药；

4、不宜随便换药，确需换时，应在逐渐减少原用药物的剂量同时，逐渐增加新用药的剂量，防止诱发发作；

5、坚持长期治疗，可减少复发，一般多在1～2年内逐渐减量直至停药；

6、坚持逐渐减量停药原则；

7、用药时注意不良反应，如皮疹、皮炎等，定期查血、尿及肝功能；

8、用药时若有嗜睡症状，应加服咖啡因（0.02～0.04g/次，3次/日），或麻黄堿（25mg/次，3次/日）；

9、患者应生活规律化，忌烟酒，低盐少水饮食，不要过饱，避免过度紧张，忌激烈运动，避免高空、水边及机械电机旁工作，以免发病时发生危险。

10、孕妇服药有潜在致畸可能，应加注意。

10 药物相互作用

抗癫痫药物合用时，可以使血浓度降低，降低疗效；也可使血浓度升高，使之而出现毒性反应，但合理联用可增效。中枢抑制物，如抗组胺药、中枢性α激动剂、肌肉松弛药、类鸦片镇痛药、抗抑郁药、等可使抗癫痫药的镇静或神经毒性加剧。

11 儿童用药

两项新的研究显示，母亲怀孕期间如果服用抗癫痫药丙戊酸钠的话，很容易导致胎儿出生缺陷以及智商低下。

丙戊酸钠是经典的抗癫痫药，也是市场上使用最久、最广泛的抗癫痫药。研究调查了144名在怀孕期间服用此药的妇女，发现其孩子出生缺陷的几率为1成，为不服用药物的女性的7倍，也是服用其他抗癫痫药物女性的3倍。而孩子出生后的智商，也要明显低于没有服药的女性所生下的孩子。

12 相关出处

新编药物学

13 相关药品

左乙拉西坦片的临床试验

临床研究对难治性癫痫部分性发作病人（伴或不伴有继发性全身发作）进行的3个多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了成年人左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。进入研究1或研究2的病人患有至少2年的难治性癫痫部分性发作，并服用2种以上传统抗癫痫药。进入研究3的病人患有至少1年的难治性癫痫部分性发作，并服用1种传统抗癫痫药。在试验时，病人正服用至少1个最多2个抗癫痫药的稳定的给药方案。在基线阶段，每个4周的阶段病人必须至少发生2次部分性发作。临床研究1临床研究1是在美国41个研究地点进行的双盲、安慰剂对照的平行试验，在一个12周基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦剂量1000 mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000 mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)组每日分2次给药。进行18周的治疗周期内（6周的逐量加药期+12周的评价期）的疗效评估，试验期间可同服抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。 临床研究2临床研究2是在欧洲62个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的交叉试验，设计试验的第1阶段（阶段A）作为平行组试验来分析，在12周的基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦1000 mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000 mg/天(N=105)和安慰剂(N=111)组，每日分2次给药。进行了16周的治疗周期（含4周的逐量加药期和12周的稳定剂量评价阶段）的疗效评估，在试验期间同服抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标在整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。左乙拉西坦2000 mg/天对左乙拉西坦1000 mg/天有效应答率的比较具统计显著性（P=0.02），和交叉试验的分析产生了相似的结果。 * P[0.001临床研究3临床研究3是在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的平行组试验，该研究比较了对伴有或不伴有继发性全身发作的难治性癫痫部分性发作病人，仅同服一种抗癫痫药治疗， 12周的基线阶段后，病人随机分配入的上述2个治疗组中的一个。16周的治疗周期由一个4周的逐量加药阶段，在12周的稳定剂量阶段进行了疗效的评估。主要的疗效指标在整个治疗阶段（逐量加药期+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。 儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦 组N=101和 安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以20 mg/kg/天的增量进行调整，在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦 组N=101和 安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以20 mg/kg/天的增量进行调整，在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。 中国临床研究在中国六个中心（上海、北京、重庆、成都）对左乙拉西坦口服16周作为添加治疗对于成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000mg。 16周的临床试验共筛选了224例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98例，安慰剂组91例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别52%和48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为1.81次/周，安慰剂组1.75次/周）。主要疗效指标为16周治疗期间（4周增量期+12周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I型）频率。16周试验结束时研究者采用整体临床疗效评估表对受试者整体疗效进行了评价。意向治疗人群分析结果表明，16周治疗期内左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p[0.001），疗效明显优于安慰剂，其相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间： 14.0％-37.7%）。方案治疗人群结果类似。16周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的26/100（26.0%）。相对安慰剂的OR值为3.6（95％ 可信区间：2.0-6.5），（p[0.001）。左乙拉西坦组中有11例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0%）（p[0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是嗜睡（18个受试者，17.5%），其次是血小板降低。疗效/药代动力学/药效学研究结果 总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作，16周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。

开浦兰的临床试验

临床研究对难治性癫痫部分性发作病人（伴或不伴有继发性全身发作）进行的3个多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了成年人左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。进入研究1或研究2的病人患有至少2年的难治性癫痫部分性发作，并服用2种以上传统抗癫痫药。进入研究3的病人患有至少1年的难治性癫痫部分性发作，并服用1种传统抗癫痫药。在试验时，病人正服用至少1个最多2个抗癫痫药的稳定的给药方案。在基线阶段，每个4周的阶段病人必须至少发生2次部分性发作。临床研究1临床研究1是在美国41个研究地点进行的双盲、安慰剂对照的平行试验，在一个12周基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦剂量1000 mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000 mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)组每日分2次给药。进行18周的治疗周期内（6周的逐量加药期+12周的评价期）的疗效评估，试验期间可同服抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。 临床研究2临床研究2是在欧洲62个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的交叉试验，设计试验的第1阶段（阶段A）作为平行组试验来分析，在12周的基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦1000 mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000 mg/天(N=105)和安慰剂(N=111)组，每日分2次给药。进行了16周的治疗周期（含4周的逐量加药期和12周的稳定剂量评价阶段）的疗效评估，在试验期间同服抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标在整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。左乙拉西坦2000 mg/天对左乙拉西坦1000 mg/天有效应答率的比较具统计显著性（P=0.02），和交叉试验的分析产生了相似的结果。 * P[0.001临床研究3临床研究3是在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的平行组试验，该研究比较了对伴有或不伴有继发性全身发作的难治性癫痫部分性发作病人，仅同服一种抗癫痫药治疗， 12周的基线阶段后，病人随机分配入的上述2个治疗组中的一个。16周的治疗周期由一个4周的逐量加药阶段，在12周的稳定剂量阶段进行了疗效的评估。主要的疗效指标在整个治疗阶段（逐量加药期+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。 儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦 组N=101和 安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以20 mg/kg/天的增量进行调整，在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦 组N=101和 安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以20 mg/kg/天的增量进行调整，在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段+评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50%的病人发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。 中国临床研究在中国六个中心（上海、北京、重庆、成都）对左乙拉西坦口服16周作为添加治疗对于成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000mg。 16周的临床试验共筛选了224例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98例，安慰剂组91例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别52%和48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为1.81次/周，安慰剂组1.75次/周）。主要疗效指标为16周治疗期间（4周增量期+12周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I型）频率。16周试验结束时研究者采用整体临床疗效评估表对受试者整体疗效进行了评价。意向治疗人群分析结果表明，16周治疗期内左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p[0.001），疗效明显优于安慰剂，其相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间： 14.0％-37.7%）。方案治疗人群结果类似。16周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的26/100（26.0%）。相对安慰剂的OR值为3.6（95％ 可信区间：2.0-6.5），（p[0.001）。左乙拉西坦组中有11例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0%）（p[0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是嗜睡（18个受试者，17.5%），其次是血小板降低。疗效/药代动力学/药效学研究结果 总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作，16周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。